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Terapia Génica para Cáncer de Pulmón por Medio de Silenciamiento Génico

El presente artículo hace alusión a un nuevo tratamiento del cáncer de pulmón mediante silenciamiento génico. Ya que esta enfermedad afecta a gran cantidad de personas en el mundo.

Paulina Franco
Paulina Franco
9 de May · 4022 palabras.
 Introducción

El c√°ncer de pulm√≥n es una enfermedad que causa una gran cantidad de muertes, a pesar de que ha habido mejoras en el diagn√≥stico y tratamiento contin√ļa siendo uno de los c√°nceres que causan m√°s muertes. Es causado por el tabaquismo y puede ser tambi√©n causado si se es fumador pasivo. (Lee, y otros, 2013)
El silenciamiento por RNA de interferencia (iRNA) es un mecanismo de silenciamiento g√©nico post-transcripcional por RNA de doble cadena (dsRNA). (Hannon, 2002). √Čste evento ocurre naturalmente en la c√©lula, dentro del n√ļcleo, miRNA, o fuera de la c√©lula por medio de infecci√≥n de virus, transfecci√≥n etc. Este √ļltimo tambi√©n puede ser inducido para reducir o inactivar alg√ļn gen por medio de siRNA, que son dsRNA dise√Īados para secuencias espec√≠ficas que se quieren estudiar. Dicho silenciamiento ocurre al introducir el siRNA dise√Īado para que al instante en que entre a la c√©lula, comience el proceso de silenciamiento por medio de diversas prote√≠nas como el Dicer y el complejo RISC. (Judge, y otros, 2009)

√Čsta t√©cnica se ha hecho famosa para diversos estudios de activaci√≥n e inactivaci√≥n de genes, y ha dado hincapi√© a un nuevo panorama con la llamada terapia g√©nica, ya que el uso de iRNA puede ser una poderosa herramienta biom√©dica para tratamiento de enfermedades que hasta el momento son incurables. (Chang, Kim, Dua, Kim, Lee, & Dong-ki, 2011)

En el c√°ncer de pulm√≥n espec√≠ficamente en el tipo de c√©lulas no peque√Īas (NSCLC), el receptor del factor de crecimiento epid√©rmico (EGFR), tiene un gran papel, debido a que √©ste receptor modula la proliferaci√≥n y crecimiento neopl√°sico por traducci√≥n de se√Īales. Cuando se tiene una sobre expresi√≥n de este receptor com√ļnmente hay presencia de tumores, seg√ļn varios estudios. (Lee, y otros, 2013)
√Čste factor tiene un papel importante, ya que cuando sufre una mutaci√≥n, √©ste promueve el crecimiento continuo de las c√©lulas, por lo que si se tiene presencia de c√°ncer, har√° que se produzca una infestaci√≥n, haciendo as√≠ que sea mucho m√°s complicado de tratar, debido a que puede abarcar √≥rganos cercanos a los pulmones.

El proceso de silenciamiento g√©nico por iRNA‚Äôs puede ser utilizado para la inactivaci√≥n del gen del EGFR cuando tiene una mutaci√≥n, ya que √©ste fen√≥meno causa que las c√©lulas contin√ļen creciendo alterando su ciclo y siendo propenso a crecimiento de c√©lulas tumorales. La terapia g√©nica es un arma posible para √©ste tipo de enfermedades, y el c√°ncer de pulm√≥n es una de las que m√°s muertes causa en todo el mundo.

Se han hecho estudios en donde se ha demostrado una disminución de proliferación de células tumorales en ratones haciendo uso de siRNA que inhiban al EGFR, por lo que se considera como un tipo de terapia posible y con mucho futuro. (Judge, y otros, 2009)
Sin embargo un problema que con los a√Īos se ha ido incrementando y se ha visto como una amenaza es que estudios han demostrado que hay parte de la poblaci√≥n que puede presentar c√°ncer de pulm√≥n sin nunca haber tenido historial de tabaquismo. Esto se presenta debido a mutaciones en receptores como el EGFR y KRAS. Las mutaciones pueden ocurrir debido a muchos fen√≥menos, y es com√ļn que una persona est√© predispuesta a sufrir esto por diferentes factores, como lo son el ambiente, es decir, si se es fumador pasivo, historial familiar, entre otros. (Gaughana, Cryerb, Yeapc, Jackmanb, & Costa, 2013)

Estadísticas

El c√°ncer de pulm√≥n denominado por sus siglas como CAP, es el responsable de la muerte de aproximadamente 1.4 millones de personas en el mundo al a√Īo (Milenio, 2012). Representando una mayor prevalencia en pa√≠ses ubicados en Am√©rica del Norte (El Universal, 2011). De acuerdo a datos publicados por la OMS, el c√°ncer es una de las primeras causas de muerte en el mundo, siendo el c√°ncer de pulm√≥n uno de los m√°s letales junto con el de est√≥mago, h√≠gado, colon y mama.

En M√©xico cada a√Īo se diagnostican 10 mil casos de la enfermedad, donde de acuerdo al Instituto Nacional de Cancerolog√≠a (INCAN), el c√°ncer diagnosticado se encuentran en etapas avanzadas. El INCAN tiene su ubicaci√≥n en el Estado de M√©xico y anualmente registra la atenci√≥n m√©dica de 250 nuevos casos; sin embargo el 90% de los pacientes fallece antes de los 18 meses de haberse diagnosticado la enfermedad. Y s√≥lo el 7% sobrevive al menos 5 a√Īos despu√©s del diagn√≥stico (El Universal, 2011).

De acuerdo al onc√≥logo √ďscar Arrieta, Coordinador de la Cl√≠nica de C√°ncer de Pulm√≥n y C√°ncer de T√≥rax en el INCAN, el c√°ncer de pulm√≥n representa el 18% de todas las muertes atribuidas al c√°ncer. Donde el 13% del total de c√°nceres registrados son de pulm√≥n (El Universal, 2011). La incidencia del c√°ncer se presenta tanto en mujeres como en varones, no obstante el porcentaje es mayor en √©stos √ļltimos. Representando la segunda causa de muerte en varones y la octava en mujeres, seg√ļn el reporte GLOBOCAN de la OMS en el 2008 (Pfizer, 2012).

Uno de los factores de riesgo que potencializa la posibilidad de padecer CAP, es el tabaquismo, ya que se le atribuye el 71% de las muertes (OMS, 2013). Principalmente porque se han identificado alrededor de 50 carcin√≥genos en el humo del tabaco (Milenio, 2012). Dicho vicio provee a las mujeres el doble de probabilidades de desarrollar c√°ncer de pulm√≥n que los varones. Lo cual sustenta que a pesar de representar una mayor incidencia para los varones, se ha encontrado que las mujeres son m√°s susceptibles a padecer este tipo de c√°ncer, de acuerdo a lo expresado por el onc√≥logo √ďscar Arrieta (Milenio, 2012).

La edad en la que mayormente se presenta la enfermedad es en personas mayores, considerando que 8 de cada 10 casos de c√°ncer se presentan en personas de 60 a√Īos o mayores (Milenio, 2012). De acuerdo a estimaciones actuales, tomando como referencia el n√ļmero de casos mundiales registrados de c√°ncer de pulm√≥n, se estima que para el a√Īo 2025 la cifra de diagn√≥sticos aumentar√° a 3.5 millones de personas en pa√≠ses desarrollados (Pfizer, 2012).

Desarrollo

En la actualidad los tratamientos contra el cáncer de pulmón son cirugía, quimioterapia, terapia de radiación o alguna combinación de las anteriores. Por lo que se han buscado formas para tratar a los pacientes con métodos menos agresivos, ya que los anteriormente mencionados afectan al propio organismo o son invasivos.

En Estados Unidos y en Jap√≥n se aprob√≥ el uso de gefitinib para el c√°ncer de pulm√≥n de c√©lulas no peque√Īas, ya que es un inhibidor de la tirosina quinasa de √©ste receptor, debido a su mutaci√≥n, lo que causa que √©ste se apague controlando el crecimiento de las c√©lulas. (Paez, y otros, 2004).

Tambi√©n se tiene otro medicamento que tiene en s√≠ la misma funci√≥n que el gefitinib, el erlotinib act√ļa tambi√©n como un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR. Se ha comprobado as√≠ mismo que las mutaciones de √©ste son debido a una deleci√≥n en el ex√≥n 19 y la sustituci√≥n del amino√°cido leucina por arginina en el cod√≥n 858 del cod√≥n 21. Estas dos mutaciones se refieren al 85-90% de todas las mutaciones en el EGFR. (Tabara, K., et al, 2012)

A pesar de esto, a√ļn no hay terapia dirigidas hacia √©ste receptor, solamente para el iniciador m√°s com√ļn de carcinog√©nesis de pulm√≥n que viene siendo el mutante KRAS. Las mutaciones de √©ste conforman del 20-25% del c√°ncer de pulm√≥n de c√©lulas no peque√Īas. (Gerner, 2011)

Pocos a√Īos despu√©s, se comenz√≥ a hacer uso de siRNAs para el tratamiento de enfermedades del pulm√≥n, ya que ejercen un efecto biol√≥gico al guiar la degradaci√≥n de la secuencia de su mRNA conjugado, bloqueando con ello la correspondiente producci√≥n de prote√≠nas (silenciamiento g√©nico por RNA de interferencia o iRNA). Debido a esta propiedad, los siRNAs se perfilaron como prometedores agentes terap√©uticos para el tratamiento de las enfermedades hereditarias y adquiridas, as√≠ como herramientas de investigaci√≥n para el esclarecimiento de la funci√≥n de genes en la salud y en la enfermedad. Dada su letalidad y prevalencia, las enfermedades pulmonares atrajeron una atenci√≥n especial como objetivos de curas mediadas por siRNA. Aunado a esto, el pulm√≥n puede tener acceso a los agentes terap√©uticos a trav√©s de m√ļltiples rutas, por ejemplo a trav√©s de la nariz y la boca, evitando as√≠ la necesidad de focalizaci√≥n, por lo que es un objetivo atractivo para estrategias terap√©uticas basadas en iRNA. Sin embargo, el √©xito cl√≠nico de las intervenciones por siRNA depende cr√≠ticamente de la seguridad y la eficacia de los m√©todos de administraci√≥n y agentes utilizados. La introducci√≥n de siRNAs correspondientes a las enfermedades de pulm√≥n se intent√≥ a trav√©s de la infecci√≥n con el virus de la influenza por v√≠a intravenosa y respiratoria en monos y ratones, obteniendo resultados favorables pero no √≥ptimos, por lo que se consider√≥ que el estudio de esta tecnolog√≠a era prometedor para las terapias del futuro. (Thomas et al., 2007)

Posteriormente se realizaron diversos an√°lisis del efecto terap√©utico del silenciamiento g√©nico por iRNA sobre c√°ncer de pulm√≥n. Para esto se realizaron pruebas experimentales in vitro sobre la l√≠nea celular A549, donde se silenci√≥ el receptor del factor de crecimiento ‚Äúinsulin-like‚ÄĚ tipo I (IGF-IR), el cual es com√ļnmente sobrexpresado en c√°ncer (incluyendo c√°ncer de pulm√≥n) y modula la proliferaci√≥n de c√©lulas cancer√≠genas y el crecimiento de tumores. Utilizaron el promotor humano U6 de DNA molde para inducir horquillas de RNA (hpRNA) accionadas al iRNA para silenciar la expresi√≥n g√©nica de IGF-IR y despu√©s evaluaron sus efectos sobre la apoptosis, apoptosis relacionada con la expresi√≥n g√©nica y el crecimiento de los tumores in vitro. Con esto se logr√≥ la reducci√≥n de la expresi√≥n de IGF-IR en m√°s del 78.9%, el incremento de activaci√≥n de la caspasa-3, de la apoptosis y la inhibici√≥n del crecimiento de las c√©lulas A549 in vitro. As√≠ mismo se analiz√≥ el efecto in vivo, realizando la inyecci√≥n directa de pl√°smidos de DNA (expresando hpRNA para IGF-IR) sobre tumores cancer√≠genos en ratones lampi√Īos, donde se encontr√≥ la reducci√≥n de los tumores que ya se encontraban establecidos. Con estos resultados se reafirm√≥ el potencial del iRNA como un m√©todo de terapia g√©nica para tratar c√°ncer pulmonar (Dong et al., 2007). Otros estudios in vivo se realizaron en ratones en donde se hizo el knockdown de la expresi√≥n g√©nica de se√Īales transductoras y activadoras de la transcripci√≥n 3 (STAT3) con siRNA sobre pulmones con c√°ncer de Lewis transplantados. (Wang et al., 2008)

Se probaron m√ļltiples estrategias para introducir el siRNA en el tratamiento de c√°ncer de pulm√≥n, pues la introducci√≥n eficiente del siRNA en las c√©lulas continuaba siendo un reto para la ciencia. Entre las que obtuvieron mejores resultados se encuentran las esferas compactas de un copol√≠mero de baja densidad formado por chitosan-graft-polyethylenimina (CHI-g-PEI), las cuales mostraron una eficiencia alta de transfecci√≥n de siRNA Akt1 con buena viabilidad celular in vitro e incluso in vivo v√≠a aerosol, y as√≠ mismo mostraron un descenso significante en el crecimiento de c√©lulas cancer√≠genas.

En la Figura 1 se muestra el proceso de silenciamiento in vitro utilizando el acarreador CHI-g-PEI, al cual es adicionado con una solución de siRNA para obtener complejos de 100pmol de concentración de siRNA, con el fin de silenciar la proteína reportera EGFP (lo que desencadena fluorescencia) y el oncogen Akt1. Con esto se logró incrementar los niveles de apoptosis y disminuir la proliferación de células cancerígenas de pulmón, por lo que se consideró a CHI-g-PEI como un buen medio transfectante para siRNA, sin embargo la formación del complejo es complicada debidio a la rigidez de la molécula y a su carga aniónica limitada. (Jere et al., 2009)





Recientes estudios han manifestado que los tratamientos con el uso de gefitinib y erlotinib (anteriormente mencionados) conocidos por sus siglas en inglés como EGFR-TKIs (tyrosine kinase inhibitors) han generado una buena respuesta en los pacientes enfermos; sin embargo en muchos casos el tratamiento ha resultado ineficiente, debido a que las células desarrollan resistencia a este fármaco al estarlo recibiendo por un periodo considerable de tiempo (Shien, K., y otros, 2012).

Una nueva forma de tratar el c√°ncer de pulm√≥n principalmente de c√©lulas no peque√Īas seg√ļn estudios publicados por cient√≠ficos de Jap√≥n (2012), es mediante el uso de siRNA‚Äôs para el silenciamiento (knockdown) del gen que codifica para el factor del receptor de crecimiento epid√©rmico (Shien, K., y otros, 2012).

El receptor del factor de crecimiento epid√©rmico (EGFR), es una glicoprote√≠na transmembranal con un peso molecular de 170,000 a 180,000 que se caracteriza por ser una familia de dominios (Min, Z., y otros, 2005). Dichos dominios se constituyen por tres, el primero de ellos es llamado extracelular de uni√≥n a ligando, el cual promueve una serie de respuestas celulares dirigidas a la proliferaci√≥n celular. El segundo dominio es de transmembrana, refiri√©ndose al anclaje que se presenta entre √©ste y la membrana. Y finalmente el dominio citoplasm√°tico tirosin quinasa, que origina la transducci√≥n de se√Īales (De la Cruz, J., 2007). El EGFR es activado por uni√≥n con ligandos espec√≠ficos como lo son el EGF, el ‚Äútrasforming growth factor őĪ (TGF őĪ), considerados los m√°s importantes y a los cuales se les pueden sumar el HB-EGF, amfiregulina, betacelulina, epiregulina y las regulinas neuregulinas 1-4. Sin embargo no se conoce un ligando activador directo, lo que hace m√°s complicado el desarrollo de una t√©cnica espec√≠fica para su silenciamiento. Como se ha mencionado con anterioridad, √©ste ligando propicia la actividad intracelular de prote√≠nas quinasas. Por consiguiente, se produce una autofosforilaci√≥n de varios residuos de tirosina en el carbono terminal. Al fosforilarse estos residuos provocan la activaci√≥n de una cascada de se√Īalizaci√≥n, que a su vez activan cascadas de transducci√≥n de se√Īales. En √©ste caso espec√≠fico modular√°n la s√≠ntesis de DNA y la proliferaci√≥n celular. Las rutas activadas m√°s importantes son la MAPK, Akt y JNK. Dichas prote√≠nas modulan la migraci√≥n, adhesi√≥n y migraci√≥n celular, que son principales blancos de las mutaciones observadas en c√°ncer. A esto se debe que √©ste receptor se haya convertido en una importante blanco para la generaci√≥n de tratamiento para √©sta enfermedad.

Seg√ļn el estudio realizado por Shien, K., y sus colegas al realizar silenciamiento con siRNA‚Äôs dirigidos a diferentes regiones; siEGFR-1 (5‚Äô-GCU ACG AAU AUU AAA CAC UUC-3‚Äô and 5‚Äô- AGU GUU UAA UAU UCG UAG CAU-3‚Äô) y siEGFR-2 (5‚Äô- CCG CAA AUU CCG AGA CGA AGC-3‚Äô and 5‚Äô-UUC GUC UCGGAAUUUGCGGCA-3‚Äô) en c√©lulas tumorales resistentes a EGFR-TKI, se observ√≥ que tuvo una represi√≥n total del p-EFGR (el gen EFGR fosforilado) a excepci√≥n de la l√≠nea celular NCI-H1650. Por lo cual se considera el silenciamiento g√©nico por siRNA‚Äôs dirigidos al EFGR, como un tratamiento potencial del NSCLC cuando se encuentra activado el EFGR, a√ļn en pacientes con resistencia a EFGR-TKI (Shien, K., y otros, 2012).

Hablando puntalmente en investigación sobre el receptor EGFR se amplificaron y secuenciaron los exones que codificaban para los bucles de activación de 47 de los 58 receptores humanos de quinasas (Paez y otros 2004). Dichas secuencias fueron extraídas de DNA genómico de 58 muestras de pacientes con cáncer, de las cuales incluían 41 adenocarcinomas de pulmón. Así mismo se encontró que tres de la muestras presentaron mutaciones heterocigotas en el EGFR, esto al ser comparadas con muestras de pulmón saludable.

Posteriormente se examinaron los exones 2 a 25, que son los m√°s importantes para la codificaci√≥n de prote√≠nas que conforman el EGFR, los cuales est√°n presentes en los exones 18 a 31 del dominio de los productores de quinasas. Se observaron deleciones m√ļltiples de un nucle√≥tido durante la comparaci√≥n tejido sano contra enfermo. Los pacientes que presentaron √©stas mutaciones fueron los que obtuvieron la respuesta m√°s importante a las droga gefitinib.

Finalmente se determinó la eficacia del tratamiento por la droga gefitinib, de los cuales se tomaron 5 pacientes que respondieron al tratamiento y 4 pacientes que mejoraron durante el tratamiento. Durante éste paso de la experimentación se comprobó mediante análisis estadísticos que los pacientes que poseen las mutaciones mencionadas con anterioridad tuvieron 50 veces más sensibilidad al tratamiento que los que no.

Aunque existe informaci√≥n sobre terapia g√©nica para la inhibici√≥n de √©ste receptor, el panorama es a√ļn abrumador, ya que, queda a√ļn por determinar un veh√≠culo para la entrega de √°cidos nucleicos lo suficientemente potente y si es viable en humanos. Los ex√°menes se han enfocado principalmente en el efecto de siRNA‚Äôs principalmente utilizando mol√©culas de dsRNA, sin embargo, al emitirse in vivo se logr√≥ una expresi√≥n baja, limitada al igual que su efecto en el tejido. Se debe mejorar el m√©todo de entrega de las cadenas de RNA para silenciamiento, mediante una t√©cnica que permita una tasa alta de expresi√≥n, as√≠ como de un efecto con mayor potencia. Por lo que se ha propuesto el vector JDV de la enfermedad del virus de Jembrana bovina. El cual ha demostrado la capacidad de entrega de genes, tanto en etapas activas del ciclo celular y sin actividad durante √©sta etapa. Dicho vector permite la entrega del dsRNA dirigido al EGFR llamado pjLPIIIRE y se utilizaron para los receptores de transducci√≥n de se√Īales A549 y SCP-A1celular. Evaluando su efecto en ratones a 10 y 70 horas despu√©s de la infecci√≥n se encontr√≥ que el 75% de las se√Īales de A549 y el 80% de SPC-A1 se convirtieron en c√©lulas EGFR negativas, lo que demostr√≥ el impacto altamente positivo del iRNA dirigido para EGFR.

Actualmente los medicamentos anteriormente mencionados (gefitinib y erlotinib) han ayudado a la disminución del crecimiento o del rápido avance del cáncer, terapia que ha sido aceptada debido a que es más eficiente que las quimioterapias y las radioterapias. (Petrelli, Borgonovo, Cabiddu, & Barni, 2012)

A pesar de los importantes avances logrados por la t√©cnica mencionada anteriormente queda a√ļn un largo camino para que pueda desarrollarse y salir a la venta como un producto de terapia cl√≠nico en c√°ncer en humano. As√≠ mismo ha de considerarse la cuesti√≥n √©tica y el impacto gen√©tico que podr√°n traer √©ste tipo de tratamientos en el futuro.


 Conclusión

A nivel mundial el c√°ncer de pulm√≥n representa una de las principales causas de muerte. Los tratamientos que existen hoy en d√≠a a√ļn son ineficientes, por lo que es necesario que se realicen nuevas investigaciones que puedan dar soluci√≥n a este grave problema. La terapia g√©nica es una ciencia que puede tratar la soluci√≥n a este y otros problemas, ya que tiene varias ventajas, por ejemplo una persona que nace con un desorden gen√©tico puede beneficiarse con este m√©todo, remplazando su gen no funcional por un gen funcional, por lo que se tendr√≠a una nueva oportunidad de tener una vida normal.

Un paciente con cáncer podría beneficiarse de esta técnica mediante la inserción de vectores genéticamente modificados en el genoma humano. Debido a que la terapia génica implica cambios en el funcionamiento de los genes, la polémica se hace presente al plantearse cuestiones tanto éticas como técnicas. Si se cambia la información genética de las células incorrectas surge el riesgo de que esa información introducida pueda pasar a las células reproductivas y en consecuencia el paciente podría pasar esos genes a su descendencia, por lo que podrían variar las consecuencias.

Nuestro sistema inmunol√≥gico es muy efectivo al defender el cuerpo humano, cuando se introduce un nuevo gen por medio de alg√ļn vector (medio de inserci√≥n del gen) como un virus se corre el riesgo de que el cuerpo lo identifique como un agente maligno y lo ataque, produciendo serios problemas de salud o incluso la muerte. Adem√°s existen efectos secundarios a largo plazo que a√ļn no se conocen.

A medida que avanzan los descubrimientos en el √°rea de la terapia g√©nica aumenta la posibilidad de tener nuevos tratamientos a las enfermedades que a√ļn no tienen cura, se cree que en un futuro no muy lejano la terapia g√©nica solucionara muchos de los problemas actuales que los tratamientos de hoy en d√≠a no pueden resolver.

Autores: Salvador Tovar López, Ian Luis Herrera Simpson, Paulina Lizet Franco Luna, José Alonso Ramos Aldana y Doddy Denise Ojeda Hernández.

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